本帖最后由 英雄武松 于 2012-4-9 00:47 编辑 7 d0 M1 w/ u6 e( h6 e* N
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《表观遗传治疗——癌症的新克星[生物]》! @( I+ r0 {, x( s7 ]4 m! n
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3 J9 N: i3 V3 F8 Y人类在治疗癌症的历史上,最大的观念突破是上世纪80年代提出的“癌症是一种基因疾病”。有时候这种基因缺陷遗传自父母;有时候是由于接触到致癌物质所致,比如香烟或着放射性物质;还有时候是由于在细胞正常分裂过程中一段DNA的错误拷贝,这就只能怪运气不好6 K- l# L3 p( E$ N& Y2 f
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然而,有了这样观念上的突破,想要将其真正应用到临床医学中还是任重而道远。谁都不知道如何去直接修复DNA。这不光说要弄清遗传损伤导致的生化后果,而且解决遗传损伤导致的这些后果。但最新的一项发现可能会为癌症治疗带来又一次的观念突破,就像上个世纪的“癌症由于遗传缺陷所致”的发现一样,不过还需要更多的研究验证。
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+ J4 w9 Q; a+ l' z0 v& [这一发现就是,很多遗传损伤后会诱发癌症的基因,其功能是参与一种特殊的遗传调控过程——科学家称之为表观遗传调控。这一调控过程利用甲基和乙酰基团,对基因的DNA序列或者DNA结合蛋白进行修饰(好比在上面贴膏药一样),从而使这些基因表达或沉默。从这一过程的特性可以看出,表观遗传调控容易受到化学物质的影响,而遗传突变并不是这样。换句话说,表观遗传调控可以通过药物进行干预。这些发现引起了科学界的重视,美国癌症研究协会今年4月1日在芝加哥举办的一次会议上,表观遗传学就是其中主要热点议题之一。
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过度调控导致的问题
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# K( X; M8 y. z6 @6 g% c- m9 `Dash Dhanak是葛兰素史克公司(世界最大的制药公司之一)的表观遗传学研究组负责人,他在会议报告中讲述了一种正在开发的新药,可以抑制EZH2的蛋白酶的活性。这种酶的功能是甲基化组蛋白,而组蛋白是参与染色体组装的结构蛋白。很多淋巴瘤(一种人免疫系统的癌症)都是由于EZH2酶过度活跃导致。这种活性异常会造成组蛋白的过度甲基化,使包括抑癌基因在内的基因发生沉默,而抑癌基因的功能是阻止细胞不受控制的生长(生长失控是癌症的特征之一)。
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6 G$ S; u t2 SDhanak博士和同事在用新研制的抑制剂(目前代号为GSK2816126)治疗淋巴瘤时,发现组蛋白的过度甲基化现象急剧减少。当使用GSK2816126药物处理培养的癌细胞和试验动物后,癌细胞的增殖也受到了抑制;更重要的是,该药物对邻近的正常细胞没有明显影响。
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6 D, C( `5 A/ a. ~6 ?. v波士顿Dana-Farber癌症研究所的詹姆斯.布兰德纳也在进行癌症治疗的表观遗传学研究,他使用的具体方法与Dhanak有所不同。他的小组正在研制一种名为JQ1的药物,可以通过抑制一个名为BRD4的表观遗传调节因子,来抑制Myc基因的活性。Myc基因编码一个转录因子(另一套DNA转录调控系统)蛋白质,而这个转录因子参与人体大约15%的基因表达调控。事实上,Myc基因的突变是导致癌症的最普遍原因之一。 , i) x$ I& @1 R0 k0 h5 {, F
2 L5 @0 H& p* k6 _; K3 l X. r虽然以前研究人员尝试了很多方法,但一直没有找到可以直接抑制Myc基因活性的方法。但布兰德纳博士推测,可以通过抑制Myc基因的协同蛋白BRD4,来间接的抑制Myc基因活性。为了验证这一想法,他和同事用JQ1药物治疗由Myc诱发骨髓瘤的试验小鼠,结果符合预期。他们发现,JQ1这种药物可以抑制Myc的下游基因表达,并且延缓了骨髓瘤细胞的增殖。
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/ K! L4 q/ W. ?0 D4 I虽然GSK2816126和JQ1还在动物试验阶段,没有达到人体试验的要求,但现在市面上另外两类表观遗传药物已在使用了。其中一类是DNA去甲基化药剂:一个是新泽西尤宁郡的Celgene出售的Vidaza,其有效成分是阿扎胞苷(azacitidine),用于治疗急性髓系白血病;另一个是日本Eisai公司出售的Dacogen,有效成分是地西他滨(decitabine),用于治疗骨髓增生异常综合征。另一类表观遗传药物是组蛋白去乙酰酶抑制剂,由Celgene和默克公司(也位于新泽西州)制造,用于治疗一种罕见的皮肤T细胞淋巴瘤癌症。 $ ] T7 g8 N( p, x& c9 V
; E2 L/ i6 F, a" {4 b: C X2 h最近,美国巴尔的摩约翰霍普金斯医学院的史蒂芬.贝林研究小组发现,给晚期肺癌患者同时使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂和阿扎胞苷,可以减缓某些患者的肿瘤生长。这一结果有两个重要的意义:这是表观遗传药物首次成功用于治疗实体瘤的案例(实体肿瘤与白血病或淋巴瘤不同,治疗药物需要渗透进肿瘤内部才能发挥作用,所以实体肿瘤治疗起来较为困难);其次,表观遗传药物治疗没有起效的患者,在继续接受常规化学治疗的时候,收到了意想不到的积极疗效。贝林博士推测,表观遗传药物可能影响了肿瘤细胞的生长方式,从而使常规化疗更容易起效,当然具体机制还需要进一步研究确认。 + D: L, C3 e/ F1 u# n
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贝林博士的推测很有可能。与其他形式的基因调控(比如受转录因子的调控)相比,表观遗传上发生的变化,可以通过细胞分裂传递给子代和孙代细胞,只要这些细胞没有消亡。但细胞一旦消亡,这些表观遗传上的变化就不存在了。因此,表观遗传疗法可能可以通过调控基因,来抑制癌细胞的生长,同时不伤害细胞本身。 : d( S8 H) u: r" i. J* b" f
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这也正是GSK2816126药物的基本原理。如果能够成功,这就将会成为一次真正意义上的观念突破。同时在癌症研究和治疗上,表观遗传学也将具有和遗传学同等重要的地位。( I3 U, Z6 B' d
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